当最常见和最不具有威胁性的癌症变得异常复杂时我们该怎么办呢？近日，一项刊登在国际杂志Cancer Cell上的研究报告中，来自密歇根大学的研究人员通过研究阐明了基底细胞癌对疗法产生反应的分子机制，这或为后期研究人员开发针对基底细胞癌的新型疗法提供新的思路和研究基础。

图片来源： Michigan Medicine

基底细胞癌非常常见，每年发病人数都有100万至300万，这种癌症很少会危及人类的生命，通过外科手术就能有效益处癌变组织，但对于一小部分患者而言，基底细胞癌或许就是一个大问题。在这些患者机体中，基底细胞癌并不能通过外科手术移除，通常都是因为这些癌症所处的位置，这部分患者通常会患上一种称之为基底细胞痣综合征（basal cell nevus syndrome）的遗传性疾病，即Gorlin症候群(Gorlin syndrome)，其通常会在患者一生中诱发成百上千个基底细胞肿瘤发展。

作为靶向性疗法，药物维莫德吉（Vismodegib）能够有效攻击基底细胞癌的Hedgehog通路，通过阻断该通路，癌细胞就会死亡，但一旦当患者停止服药，癌症就会在相同的位点复发。Sunny Wong博士说道，这是一种非常有效的药物，其能够驱动一组癌细胞进入休眠状态，而在该状态下癌细胞既不会生长也不会死亡。这项研究中，研究人员描述了基底细胞肿瘤中的两类细胞群体，肿瘤的外边缘布满着一些特殊的细胞，即使Hedgehog通路被阻断这些细胞仍然会存在，而在维莫德吉疗法下，基底细胞肿瘤的内部细胞发生死亡的可能性是前者的三倍。

因此癌细胞在肿瘤中所处的相对位置或许非常重要，因为这些癌细胞对于药物疗法敏感性并不相同，而这种差异或许源于Notch通路，以及每一种类型细胞被激活的机制；研究人员往往能在内层细胞中检测到高水平的Notch信号，而肿瘤外层细胞中的Notch信号则相对较弱，当研究人员完全关闭Notch通路时，肿瘤就可能会对维莫德吉疗法产生耐受性，当其开启Notch信号时肿瘤组织就会萎缩，这些结果在小鼠机体中也是如此。

外层细胞通常会锚定到肿瘤的基膜上，在该位置Hedgehog信号处于较高水平，而Notch信号水平则相对较低，研究者解释了为何当患者服用抑制Hedgehog信号的药物维莫德吉时，这种模式仍然能够促进癌细胞大部分处于休眠状态，一旦药物疗法停止，休眠的癌细胞就会再度激活。Notch信号在正常的皮肤组织中扮演着关键角色，同时其也是皮肤癌患者最常见的突变，只有不到1%的基底细胞癌患者需要维莫德吉来进行治疗。

该药物的副作用并不会威胁患者生命，但却是研究人员应该关心的，很多患者都会经历味觉丧失、肌肉痉挛、体重减轻和疲惫，而且副作用还会促使患者更加排斥服药。药物的耐受性和肿瘤的持久性是Hedgehog信号阻断疗法在患者治疗过程中所面对的问题，这项研究中研究人员首次解决了肿瘤持久性的问题，同时也解释了药物的工作机制。

最后研究者Eberl说道，消除持久耐药性的肿瘤细胞对于有效治疗基底细胞癌患者至关重要，对于我们而言，最为关键的一点就是开发出能够改变肿瘤结构的新型药物，以便这些持久性的肿瘤外部细胞能够同内层细胞一样更加相似，后期研究人员还需要进行更为深入的研究来阐明为何Notch信号通路会影响细胞的死亡，同时研究人员还希望能够开发出有效治疗基底细胞癌的新型疗法。

原始出处：

Markus Eberl, Doris Mangelberger, Jacob B. Swanson, et al. Tumor Architecture and Notch Signaling Modulate Drug Response in Basal Cell Carcinoma. Cancer Cell (2018). DOI: 10.1016/j.ccell.2017.12.015